近日，陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院（重慶西南醫(yī)院）全軍臨床病理學(xué)研究所卞修武院士、時雨副教授、平軼芳教授團(tuán)隊聯(lián)合陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦膠質(zhì)瘤醫(yī)學(xué)研究中心、神經(jīng)外科李飛副教授、華中科技大學(xué)武漢光電國家研究中心張智紅教授團(tuán)隊的祁淑紅副研究員在膠質(zhì)瘤血管免疫微環(huán)境研究上取得了新進(jìn)展，相關(guān)研究成果已經(jīng)發(fā)表在國際權(quán)威期刊《Cancer Cell》（IF=50.3、一區(qū)top期刊）上。
腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM），它們大量存在于惡性實(shí)體腫瘤中，助長了腫瘤的擴(kuò)散并制造了一種免疫抑制的環(huán)境。目前，科學(xué)家們正積極研發(fā)針對這些TAM的免疫治療方法，包括阻斷TAM的招募、增強(qiáng)TAM的吞噬、調(diào)控TAM的極化和代謝重編程等手段。嵌合抗原受體巨噬細(xì)胞（Chimeric Antigen Receptor-Macrophage）療法等臨床試驗(yàn)逐年增加，但是它們的治療效果和應(yīng)用價值還相對有限。這是因?yàn)門AM來源、在腫瘤內(nèi)的分布和形態(tài)上存在著很大的差異。弄清楚TAM的這種多樣性和形成機(jī)制是開發(fā)針對TAM的新型腫瘤免疫治療策略的關(guān)鍵。
比如，惡性實(shí)體腫瘤內(nèi)的TAM是由外周單核細(xì)胞或腦組織中的小膠質(zhì)細(xì)胞極化而成的。與在腫瘤旁邊富集的小膠質(zhì)細(xì)胞來源的TAM（Mg-TAM）不同，單核細(xì)胞來源的TAM（Mo-TAM）主要集中在膠質(zhì)瘤內(nèi)，而且它們的數(shù)量增加與腫瘤復(fù)發(fā)和患者預(yù)后不良有關(guān)。不過，膠質(zhì)瘤內(nèi)不同空間區(qū)域的Mo-TAM是否存在著形態(tài)上的差異，以及它們的形成機(jī)制尚不清楚。
在這項(xiàng)研究中，研究人員通過對51例彌漫性膠質(zhì)瘤的骨髓細(xì)胞進(jìn)行單細(xì)胞和空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析，從細(xì)胞單個基因和空間位置的角度，描繪出了一張Mo-TAM圖譜，并且確定了6種在功能和空間上不同的TAM亞型。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了一個名為缺氧-TAM（Hypoxia-TAM）的新亞型，它主要出現(xiàn)在腫瘤的缺氧環(huán)境中。缺氧是實(shí)體瘤的特征之一，與腫瘤壞死、新血管形成以及各種炎癥和趨化因子的產(chǎn)生有關(guān)。缺氧信號可能會限制腫瘤和其周圍細(xì)胞的基因組穩(wěn)定性、轉(zhuǎn)錄適應(yīng)和代謝模式。此外，缺氧環(huán)境可能會增強(qiáng)TAM的招募和免疫抑制性質(zhì)，從而增加膠質(zhì)瘤對化療和免疫治療的耐藥性。因此，研究團(tuán)隊進(jìn)一步研究了缺氧環(huán)境如何影響缺氧-TAM的特征，以及缺氧-TAM如何與其他細(xì)胞相互作用以促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。
通過綜合計算和功能分析，研究人員揭示了缺氧腫瘤信號是如何導(dǎo)致缺氧-TAM極化的。此外，研究還發(fā)現(xiàn)缺氧-TAM與人類膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（hGBM）壞死區(qū)域中不穩(wěn)定的微血管存在空間關(guān)聯(lián)。進(jìn)一步的研究表明，缺氧-TAM直接促進(jìn)腫瘤血管滲漏，并通過過度分泌腎上腺髓質(zhì)素（ADM）來調(diào)節(jié)內(nèi)皮連接的不穩(wěn)定。ADM已被認(rèn)為是一種影響心血管系統(tǒng)的肽類激素，調(diào)節(jié)各種心血管相關(guān)的病理生理現(xiàn)象。針對ADM或ADM受體CRLR的藥物的治療潛力預(yù)示著治療心源性休克和偏頭痛的可能性。
為了將這些發(fā)現(xiàn)應(yīng)用于臨床實(shí)踐，研究人員評估了ADM拮抗劑（AMA）作為血管正?；瘎┑臐撛谥委焹r值，以修復(fù)內(nèi)皮連接，從而改善抗腫瘤藥物的輸送效果。這些研究結(jié)果為彌漫性膠質(zhì)瘤中Mo-TAM的多樣性提供了新見解，并闡明了靶向缺氧-TAM的潛在治療方法，以使腫瘤血管恢復(fù)正常。
文中，作者使用了廣州博鷺騰生物科技有限公司AniView多模式活體成像系統(tǒng)拍攝了不同藥物組的荷瘤小鼠腫瘤發(fā)光圖，證實(shí)ADM拮抗劑（AMA）能顯著改善抗腫瘤藥物的輸送效果。
論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2024.03.013