近日，廣州醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科曾國華團(tuán)隊(duì)在腎細(xì)胞癌機(jī)制研究方面取得了研究進(jìn)展。相關(guān)研究成果已發(fā)表在國際知名期刊《Molecular Cancer》(IF= 27.7、一區(qū)top期刊)上。
腎細(xì)胞癌（RCC）是全球最常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤之一，占美國新診斷癌癥病例的4%以上。其中，透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌（ccRCC）是最常見的類型，約占RCC的75%。盡管早期ccRCC可以通過手術(shù)治愈，但約30-50%的病例最終會(huì)發(fā)展為致命的異時(shí)性遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。因此，深入研究RCC發(fā)生和發(fā)展的分子特征是非常必要的。
環(huán)狀RNA（circRNA）不同于線性RNA，具有獨(dú)特的共價(jià)閉合環(huán)結(jié)構(gòu)，賦予其在生物過程中獨(dú)特的調(diào)控功能。盡管最初被視為“剪接錯(cuò)誤”或轉(zhuǎn)錄副產(chǎn)品，但已有研究識(shí)別出超過16000種顯著的環(huán)狀RNA，這些RNA在多個(gè)腫瘤樣本中具有高保守性和穩(wěn)定性，使其成為有前途的生物標(biāo)志物。
在癌癥進(jìn)展中，circRNA發(fā)揮著重要的致癌或抗癌作用。例如，circRNA-cRAPGEF5通過海綿吸附miR-27a-3p在RCC中發(fā)揮抗癌作用，而CircMET通過與CDKN2A mRNA和miR-1197相互作用促進(jìn)RCC的增殖。此外，CircPOLR2A通過與UBE3C和PEBP1蛋白結(jié)合，加速了ccRCC細(xì)胞的侵襲和血管生成，進(jìn)而通過調(diào)控ERK信號(hào)通路促進(jìn)ccRCC的發(fā)展。癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）作為腫瘤基質(zhì)中的主要細(xì)胞類型，在促進(jìn)癌癥的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移方面起著關(guān)鍵作用。CAFs主要起源于組織駐留的成纖維細(xì)胞，表現(xiàn)出高異質(zhì)性，并表達(dá)特定的標(biāo)志物，如α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）。此外，CAFs通過表達(dá)IL-6、IL-8、TGF-β和膠原蛋白等促炎基因調(diào)控炎癥微環(huán)境。
細(xì)胞外囊泡（EVs）是由各種類型細(xì)胞釋放的含有脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和核酸（包括circRNA）的顆粒。研究證實(shí)，癌細(xì)胞來源的EVs可作為信使，通過傳遞生物活性分子到遠(yuǎn)處器官，誘導(dǎo)實(shí)質(zhì)信號(hào)響應(yīng)并重塑轉(zhuǎn)移部位的微環(huán)境。例如，非小細(xì)胞肺癌來源的EVs可將LINC00482傳遞到小膠質(zhì)細(xì)胞，從而促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的M2極化并促進(jìn)腦轉(zhuǎn)移。此外，結(jié)直腸癌來源的EVs中的Tgf-β1可以增強(qiáng)肝臟前轉(zhuǎn)移免疫抑制性生態(tài)位的形成并促進(jìn)早期肝轉(zhuǎn)移。盡管如此，EVs-circRNAs在RCC轉(zhuǎn)移中的潛在機(jī)制仍不清楚。
在此研究中，研究人員鑒定出一種新的環(huán)狀RNA，稱為circEHD2（circbase ID：hsa_circ_0003146），它在ccRCC組織中顯著上調(diào)，并與ccRCC患者的預(yù)后不良相關(guān)。circEHD2通過circEHD2/YWHAH/YAP/SOX9通路增強(qiáng)了RCC的生長，而EVs-circEHD2通過將成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為CAFs促進(jìn)了RCC的轉(zhuǎn)移。綜上所述，該研究表明，EVs-circEHD2在RCC的進(jìn)展中起著關(guān)鍵作用，表明EVs-circEHD2可能成為RCC的潛在治療靶點(diǎn)。
文章中，在利用luc標(biāo)記檢測(cè)肺轉(zhuǎn)移模型及監(jiān)測(cè)左腎下囊內(nèi)的原位腫瘤生長的實(shí)驗(yàn)中，使用了博鷺騰Aniview多模式動(dòng)物活體成像系統(tǒng)進(jìn)行成像及分析。
圖1 用 PBS（n=3/組）、Renca-EVsVector（n=3/組）和 Renca-EVscircEHD2 （n=3/組）處理的肺轉(zhuǎn)移模型活體生物發(fā)光成像
圖2 左腎下囊內(nèi)的原位腫瘤生長監(jiān)測(cè)
論文鏈接：https://doi.org/10.1186/s12943-023-01824-9