近日，同濟(jì)大學(xué)董春燕教授團(tuán)隊(duì)在研究設(shè)計(jì)一種納米粒子破壞細(xì)胞氧化還原穩(wěn)態(tài)并誘導(dǎo)鐵死亡以抑制三陰性乳腺癌生長(zhǎng)中取得新進(jìn)展。相關(guān)研究成果已經(jīng)發(fā)表在國(guó)際權(quán)威期刊《Biomaterials》（IF=12.8、一區(qū)期刊）上。

三陰性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中惡性程度極高的亞型，其特征是免疫原性缺陷和腫瘤微環(huán)境(TME)中免疫細(xì)胞浸潤(rùn)受限。為了實(shí)現(xiàn)有效的腫瘤控制，迫切需要一種能夠增強(qiáng)腫瘤免疫原性同時(shí)改善腫瘤免疫微環(huán)境（TIME）的新治療策略。鐵死亡已被證明通過(guò)釋放損傷相關(guān)分子來(lái)增強(qiáng)細(xì)胞免疫原性，但長(zhǎng)期鐵死亡會(huì)刺激炎癥反應(yīng)，促使腫瘤發(fā)展，導(dǎo)致腫瘤免疫微環(huán)境轉(zhuǎn)為免疫抑制狀態(tài)，即 “冷” 腫瘤。因此，在增加免疫原性的同時(shí)，如何有效地將 “冷” 腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)?“熱” 腫瘤，并維持其免疫激活狀態(tài)顯得尤為關(guān)鍵。二甲雙胍（MET）作為常用的 2 型糖尿病口服降糖藥，在抗腫瘤免疫方面顯示出巨大的潛力，被認(rèn)為是一種免疫調(diào)節(jié)劑?；诖?，本研究旨在通過(guò)構(gòu)建一種新型納米平臺(tái)，結(jié)合光熱治療（PTT）和鐵死亡，重塑TIME并增強(qiáng)TNBC的免疫原性。

在該研究中，研究團(tuán)隊(duì)成功構(gòu)建了一個(gè)自組裝納米平臺(tái)（Fe-PDA-MET NP），該平臺(tái)通過(guò)光熱治療（PTT）和鐵死亡的協(xié)同作用，顯著抑制了TNBC的腫瘤生長(zhǎng)。研究結(jié)果表明，F(xiàn)e-PDA-MET納米顆粒能夠在腫瘤部位高效積累，并在808 nm激光照射下產(chǎn)生強(qiáng)大的光熱效應(yīng)，破壞細(xì)胞的氧化還原平衡，誘導(dǎo)鐵死亡。同時(shí)，MET的釋放重塑了TIME，增加了活化的CD8⁺ T細(xì)胞和NK細(xì)胞的浸潤(rùn)，降低了CD8⁺T細(xì)胞的耗竭，并通過(guò)上調(diào)L-谷氨酰胺水平進(jìn)一步促進(jìn)鐵死亡。

此外，F(xiàn)e-PDA-MET納米顆粒在體內(nèi)外均展現(xiàn)出良好的生物相容性和抗腫瘤效果。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，F(xiàn)e-PDA-MET聯(lián)合PTT顯著抑制了原發(fā)腫瘤和遠(yuǎn)處腫瘤的生長(zhǎng)，誘導(dǎo)了強(qiáng)烈的局部和系統(tǒng)性免疫反應(yīng)，表現(xiàn)為促炎細(xì)胞因子（如TNF-α、IFN-γ和IL-2）的增加以及CD8⁺T細(xì)胞和NK細(xì)胞的激活。通過(guò)代謝組學(xué)分析，研究進(jìn)一步證實(shí)了MET重塑的TIME能夠通過(guò)上調(diào)L-谷氨酰胺水平促進(jìn)鐵死亡。

綜上所述，該研究開(kāi)發(fā)的Fe-PDA-MET納米平臺(tái)通過(guò)激活鐵死亡正反饋環(huán)路，克服了傳統(tǒng)TNBC治療的局限性，為未來(lái)臨床應(yīng)用提供了有前景的治療策略。

在文章中，為了驗(yàn)證納米粒對(duì)腫瘤的靶向效應(yīng)和生物組織分布，研究團(tuán)隊(duì)使用博鷺騰AniView多模式動(dòng)物活體成像系統(tǒng)對(duì)小鼠進(jìn)行活體和離體組織的熒光成像。結(jié)果表明，RhB 標(biāo)記的 Fe-PDA-MET 納米顆粒在靜脈注射 2h 后可在腫瘤部位檢測(cè)到熒光信號(hào)，24h 時(shí)信號(hào)強(qiáng)度達(dá)到最大，36h 時(shí)仍能檢測(cè)到，這表明 Fe-PDA-MET NPs 能夠在腫瘤部位有效積累，且在體內(nèi)具有較長(zhǎng)的留存時(shí)間，而游離 RhB 會(huì)被快速代謝。

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https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2024.122960