近日，同濟(jì)大學(xué)化學(xué)系-上海市化學(xué)品分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與控制重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室石碩教授團(tuán)隊(duì)在納米醫(yī)學(xué)領(lǐng)域取得新的研究成果，在國際知名期刊《Journal of Nanobiotechnology》（IF=10.435，JCR2區(qū)）上發(fā)表研究性論文。
圖1｜國際知名期刊《Journal of Nanobiotechnology》（IF=10.435，JCR2區(qū)）
化學(xué)動(dòng)力學(xué)療法(CDT)是一種利用Fenton或類Fenton催化劑將過氧化氫(H2O2)轉(zhuǎn)化為有毒的羥自由基(·OH)來殺傷腫瘤細(xì)胞的方法，在腫瘤治療中具有廣闊的應(yīng)用前景。
但是，由于腫瘤細(xì)胞內(nèi)H2O2水平不足，其治療效果受到明顯限制。β-拉帕醌(Lapa)在煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(磷酸)NAD(P)H：醌氧化還原酶-1(NQO1)的催化下能夠發(fā)揮補(bǔ)充H2O2的功能，為解決這一問題提供了新的思路。
然而，高水平的活性氧會(huì)導(dǎo)致DNA的廣泛損傷，引發(fā)聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的“過度激活”，導(dǎo)致H2O2供應(yīng)中斷，進(jìn)而導(dǎo)致CDT的療效降低。
為了解決這個(gè)問題，石碩教授團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種自擴(kuò)增納米催化體系(ZIF67/Ola/Lapa)，可以共同提供PARP抑制劑奧拉帕利(Ola)和NQO1生物活性藥物L(fēng)apa，用于可持續(xù)產(chǎn)生H2O2和增強(qiáng)CDT(“1+1+1 > 3”)。結(jié)果顯示，Ola對(duì)PARP的有效抑制下，可以協(xié)同Lapa讓NQO1介導(dǎo)的氧化還原循環(huán)促進(jìn)H2O2的持續(xù)生成。反過來，高濃度的H2O2進(jìn)一步與鈷(Co2+)反應(yīng)，通過類Fenton反應(yīng)生成劇毒的·OH，極大地提高了CDT的療效。體內(nèi)外結(jié)果表明，ZIF67/Ola/Lapa在NQO1過表達(dá)的MDA-MB-231腫瘤細(xì)胞中具有良好的抗腫瘤活性。
最重要的是，由于NQO1在正常組織中低表達(dá)，該納米復(fù)合材料對(duì)活體的毒性非常小。
圖2｜ ZIF67/Ola/Lapa納米顆粒形成和基于Lapa和Ola(PARPi)協(xié)同作用持續(xù)產(chǎn)生由NQO1介導(dǎo)的H2O2增強(qiáng)CDT療效的機(jī)制示意圖
文章中，驗(yàn)證ZIF67/Ola/Lapa納米顆粒在MDA-MB-231荷瘤小鼠體內(nèi)的分布和腫瘤靶向性活體實(shí)驗(yàn)成像，使用了博鷺騰AniView100多模式動(dòng)物活體成像系統(tǒng)拍攝。
尾靜脈注射小鼠ICG標(biāo)記的ZIF67/Ola和ZIF67/Ola/Lapa，并在注射后不同時(shí)間段使用AniView100獲得小鼠體內(nèi)、解剖器官和腫瘤的熒光圖像。結(jié)果顯示ZIF67/Ola組小鼠在注射24h后腫瘤部位的熒光信號(hào)基本消失，而ZIF67/Ola/Lapa組的熒光信號(hào)在注射1h后開始出現(xiàn)，6h后逐漸增強(qiáng)，并達(dá)到最大值，甚至在注射24h后仍在腫瘤組織中保持顯著較高的熒光強(qiáng)度，表明ZIF67/Ola/Lapa在腫瘤組織中具有較長的滯留能力。進(jìn)一步的體外熒光成像結(jié)果顯示，ZIF67/Ola/Lapa主要由肝臟和腎臟代謝，在腫瘤的熒光強(qiáng)度是ZIF67/Ola的1.8倍，顯示了良好的腫瘤聚集能力。這些結(jié)果表明，制備的ZIF67/Ola/Lapa能夠優(yōu)先有效地在腫瘤組織中蓄積，且血液循環(huán)時(shí)間延長。
圖3｜ ZIF67/Ola/Lapa納米顆粒的體內(nèi)外分布情況
a、ICG-ZIF67/Ola和ICG-ZIF67/Ola/Lapa靜脈給藥后在小鼠體內(nèi)的分布情況，紅色圓圈代表腫瘤。
b、腫瘤組織在不同時(shí)間點(diǎn)的熒光強(qiáng)度。
c、解剖器官和腫瘤在12h的典型熒光圖像。
d、半定量分析解剖的主要臟器和腫瘤組織在12h的熒光強(qiáng)度。
與光動(dòng)力或聲動(dòng)力治療相比，CDT可以在沒有外部能量輸入(光或超聲)和氧氣的情況下獨(dú)立進(jìn)行。這使得它能夠克服組織穿透深度有限、腫瘤微環(huán)境缺氧和非特異性等缺點(diǎn)，在腫瘤治療中具有更廣闊的應(yīng)用前景。針對(duì)目前主要通過提高瘤內(nèi)H2O2濃度以增強(qiáng)CDT的療效，可能會(huì)導(dǎo)致效果不佳和非特異性毒性，石碩教授團(tuán)隊(duì)通過在CDT試劑中原位生產(chǎn)補(bǔ)充H2O2的官能團(tuán)，從而提高抗癌效果，為利用設(shè)計(jì)結(jié)合PARP抑制劑與NQO1生物活性藥物的多功能CDT藥物來治療腫瘤提供了新的思路。
參考文獻(xiàn)：https://doi.org/10.1186/s12951-021-00998-y