近日，南華大學(xué)衡陽(yáng)醫(yī)院楊晴來(lái)老師團(tuán)隊(duì)在分子工程納米平臺(tái)引導(dǎo)的NIR - II熒光成像的組合癌癥治療研究上取得了新進(jìn)展，相關(guān)研究成果已經(jīng)發(fā)表在國(guó)際權(quán)威期刊《Analytical Chemistry》（IF=7.4、一區(qū)top期刊）上。
惡性腫瘤嚴(yán)重威脅著數(shù)百萬(wàn)人的生命，影響著生命質(zhì)量。然而，傳統(tǒng)的抗癌療法(手術(shù)、化療和放療)療效低、成本高且副作用嚴(yán)重，從而限制了其適用性。在一些替代療法中，基于近紅外(NIR)的光療作為一種新興的抗癌策略，因其侵襲性小、特異性好和可控性高等優(yōu)點(diǎn)而備受關(guān)注。NIR誘導(dǎo)產(chǎn)生的活性氧(ROS)和熱量會(huì)破壞細(xì)胞內(nèi)的生物物質(zhì)(脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA)，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。先進(jìn)的NIR-II熒光(1000-1700nm)成像技術(shù)可提高檢測(cè)深度、分辨率和靈敏度，且對(duì)組織的光損傷小于NIR-I熒光成像。然而，基于近紅外(NIR)的試劑的光物理能量耗散過(guò)程通常彼此競(jìng)爭(zhēng)，難以平衡熒光、熱和ROS產(chǎn)生。因此，開(kāi)發(fā)將精確的實(shí)時(shí)癌癥診斷和監(jiān)測(cè)與高效的多模式治療相結(jié)合的創(chuàng)新平臺(tái)和方法將有助于解決臨床中的實(shí)際問(wèn)題。
可激活的光熱診療納米平臺(tái)( NP )由于其對(duì)腫瘤微環(huán)境物質(zhì)具有良好的響應(yīng)性和輕微的細(xì)胞毒性，是一種很有前途的腫瘤治療方法。谷胱甘肽( glutathione，GSH )長(zhǎng)期以來(lái)一直是調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)生所必需的。腫瘤微環(huán)境上調(diào)的GSH濃度(高達(dá)10 mM)遠(yuǎn)高于正常血液和細(xì)胞中GSH的濃度。有機(jī)光治療性納米粒子（NPs）中GSH反應(yīng)的“黃金標(biāo)準(zhǔn)”策略是引入二硫鍵。然而，三硫鍵由于其較高的氧化還原電位和更多的反應(yīng)位點(diǎn)，對(duì)GSH表現(xiàn)出更高的敏感性，從而成為腫瘤特異性治療的還原-超敏感的功能觸發(fā)器。
化學(xué)動(dòng)力學(xué)療法( CDT )是一種通過(guò)芬頓或類芬頓反應(yīng)從內(nèi)源性H2O2歧化產(chǎn)生高毒性羥基自由基( · OH )的高效腫瘤治療方法。然而CDT療效不佳，限制了其臨床應(yīng)用。增強(qiáng)· OH的生成和效力將是增強(qiáng)CDT效應(yīng)的有效方法。與傳統(tǒng)的PTT相比，CDT與低熱光熱治療(HPTT)相結(jié)合可產(chǎn)生腫瘤局部加熱，加速· OH的產(chǎn)生，以提高治療效果，同時(shí)對(duì)正常組織的損傷最小。
氣體療法是一種新興的治療策略，可利用氣體的生物效應(yīng)，如一氧化碳(CO)，氫(H2)，和硫化氫(H2S)，逆轉(zhuǎn)瓦博格效應(yīng)（Warburg effect），從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡而不損害正常細(xì)胞。超小氣體分子可自由侵入腫瘤間質(zhì)并穿透生物膜，通過(guò)miRNA調(diào)控、線粒體損傷或誘導(dǎo)不受控制的細(xì)胞內(nèi)酸化急性毒性。CDT與H2S氣體療法相結(jié)合，首先可以通過(guò)促進(jìn)Fe3+向Fe2+的價(jià)態(tài)轉(zhuǎn)化，從而提高芬頓反應(yīng)的效率來(lái)增強(qiáng)CDT效應(yīng)。一方面，H2S可以抑制過(guò)氧化氫酶的活性，從而減輕瘤內(nèi)過(guò)氧化氫(H2O2)的消耗。另一方面，H2S還可以抑制線粒體細(xì)胞色素c氧化酶(COX IV)，造成線粒體功能障礙型三磷酸腺苷(ATP)缺乏， 從而阻斷HSP表達(dá)，從而提高HPTT效率。
這項(xiàng)工作描述了近紅外二區(qū)（NIR-II）熒光成像引導(dǎo)的有機(jī)光治療NP（FTEP-TBFc NP）的合理設(shè)計(jì)。分子工程光治療 NP 對(duì)GSH具有敏感響應(yīng)，產(chǎn)生H2S氣體，并在腫瘤微環(huán)境 中傳遞二茂鐵分子。在808 nm照射下，F(xiàn)TEP-TBFc不僅可以同時(shí)產(chǎn)生熒光、熱量和單線態(tài)氧，而且可以在0.33瓦/平方厘米的生物安全激光功率下大大增強(qiáng)活性氧的產(chǎn)生，以改善CDT和光動(dòng)力治療（PDT）。 H2S抑制過(guò)氧化氫酶和COX IV的活性，導(dǎo)致CDT和HPTT的增強(qiáng)。此外，細(xì)胞內(nèi) GSH 濃度的降低進(jìn)一步提高了 CDT 的功效，并下調(diào)谷胱甘肽過(guò)氧化物酶 4 (GPX4) 的脂質(zhì)氫過(guò)氧化物的積累，從而引起鐵死亡過(guò)程?？偟膩?lái)說(shuō)，F(xiàn)TEP-TBFc NP 作為一種多功能、高效的 NP，在特定腫瘤成像引導(dǎo)的多模式癌癥治療中顯示出巨大的潛力。這種獨(dú)特的策略為設(shè)計(jì)和應(yīng)用可激活的生物醫(yī)學(xué)光治療學(xué)提供了新的視角和方法。
(a) FTEP-TBFc 的分子結(jié)構(gòu)和擬議的激活機(jī)制；
(b) NIR-II 熒光成像引導(dǎo)下使用 FTEP-TBFc NP 協(xié)同 HPTT/CDT/PDT/GT 治療的機(jī)制。
活體成像和藥代動(dòng)力學(xué)。( a ) 4T1荷瘤小鼠注射FTEP - TBFc NPs后(不同時(shí)間)的NIR - II熒光圖像(俯臥位+側(cè)臥位)。( b )小鼠腫瘤和主要器官的熒光圖像( 24h采集) ( λex : 808nm激光器,濾光片: 900Lp ,曝光時(shí)間: 120ms)。腫瘤( c )和主要器官( d )的熒光強(qiáng)度。( e ) 4T1荷瘤小鼠注射FTEP和FTEP - TBFc NPs 24h后，用λ ex：808 nm激光( 0.33W / cm2、10min)進(jìn)行光熱成像。( f ) 48h內(nèi)FTEP - TBFc NP處理的小鼠血液濃度隨時(shí)間變化曲線及相應(yīng)的血樣熒光圖像。( g ) FTEP-TBFc NP處理的小鼠在靜脈注射后2 - 48h的累積糞便排泄和相應(yīng)的熒光成像。圖中每組樣品的劑量均為100 μ L ( 100μM )。每組3只Balb / c小鼠用于實(shí)驗(yàn)。誤差：mean ± SD ( n = 3 )。
該研究使用了廣州博鷺騰生物科技有限公司AniView系列活體成像系統(tǒng)采集了4T1荷瘤小鼠注射FTEP - TBFc NPs后(不同時(shí)間)的NIR - II熒光圖像以及小鼠主要器官的熒光圖像。
論文鏈接：http://10.1021/acs.analchem.3c03827