近日，一區(qū)top期刊《Genes & Diseases》（IF=7.243）在線發(fā)表了重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院骨科黃偉教授團(tuán)隊(duì)題為“The miR-21-5p enriched in the apoptotic bodies of M2 macrophage-derived extracellular vesicles alleviates osteoarthritis by changing macrophage phenotype” 的研究論文，首次證明替代激活的M2-Mφ凋亡小體可通過誘導(dǎo)經(jīng)典激活的M1-Mφ向M2樣表型轉(zhuǎn)化而減輕骨關(guān)節(jié)炎(OA)的進(jìn)展，為與促炎和抗炎免疫反應(yīng)失衡相關(guān)的各種疾病提供一種新的治療策略。

文獻(xiàn)鏈接：https://doi.org/10.1016/j.gendis.2022.09.010

巨噬細(xì)胞(Mφs)是一種天然免疫細(xì)胞，由特定微環(huán)境信號激活可極化為經(jīng)典活化(M1-M?s)和交替活化(M2-M?s)兩種表型，分別表現(xiàn)為促炎和抗炎作用。這兩種亞型之間的平衡對炎癥性疾病的進(jìn)展和預(yù)后至關(guān)重要。研究表明，在M1-M?占主導(dǎo)地位，會(huì)引起OA的發(fā)生發(fā)展，而將促炎的M1-Mφ重新編程為抗炎的M2-Mφ，可以減輕OA模型的滑膜炎癥和軟骨破壞。巨噬細(xì)胞表型的維持受遺傳和表觀遺傳信號驅(qū)動(dòng)，并受環(huán)境信號的影響，這為調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的極化，用于預(yù)防或治療OA提供了一種可能有效的治療方法。

凋亡小體(ABS)是程序性凋亡的產(chǎn)物，可通過巨噬細(xì)胞表面的“Eat-me”信號(鈣網(wǎng)織蛋白)被巨噬細(xì)胞特異性識別。以前的研究已經(jīng)觀察到，巨噬細(xì)胞對凋亡細(xì)胞(凋亡小體)的內(nèi)吞有助于組織修復(fù)和炎癥的消退。這種炎癥的減輕和組織修復(fù)的增強(qiáng)是否與巨噬細(xì)胞攝取凋亡小體后的表型變化有關(guān)尚不清楚，凋亡小體發(fā)揮的功能也有待進(jìn)一步研究。

基于上述背景，黃偉教授團(tuán)隊(duì)開展了M2-M?s衍生的凋亡小體(M2-ABs)在調(diào)節(jié)小鼠OA模型巨噬細(xì)胞M1/M2平衡中的作用研究。數(shù)據(jù)顯示，M2-ABS可以被M1-M?s靶向攝取，并在24小時(shí)內(nèi)將M1表型重新編程為M2。M2-ABS顯著改善了小鼠OA的嚴(yán)重程度，減輕了M1介導(dǎo)的促炎環(huán)境，并抑制了軟骨細(xì)胞的凋亡。RNA-SEQ顯示M2-ABS富含miR-21-5p，miR-21-5p是一種與關(guān)節(jié)軟骨退變負(fù)相關(guān)的微小RNA。抑制M1-M?中miR-21-5p的功能顯著減少了體外細(xì)胞轉(zhuǎn)染M2-ABS后引導(dǎo)的M1向M2的重編程。

綜上所述，這些結(jié)果表明M2來源的M2-ABs可以通過逆轉(zhuǎn)M1巨噬細(xì)胞引起的炎癥反應(yīng)來防止關(guān)節(jié)軟骨損傷并改善OA小鼠的步態(tài)異常。其機(jī)制可能與miR-21-5p調(diào)節(jié)抑制炎癥因子有關(guān)。M2-ABs的應(yīng)用可能代表了一種新的細(xì)胞療法，并可能為治療OA或慢性炎癥提供一種有價(jià)值的策略。

△ 圖1

凋亡小體引導(dǎo)的巨噬細(xì)胞重編程示意圖

來源于M2-Mφ的凋亡小體(M2-ABs)可觸發(fā)M1向M2轉(zhuǎn)化，從而減緩骨性關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展

研究中，在觀察M2-ABs在體內(nèi)的生物分布時(shí)，使用了AniView系列多模式動(dòng)物活體成像系統(tǒng)進(jìn)行拍攝。

△ 圖2

(A)、Cy7NHS標(biāo)記的M2-ABs實(shí)時(shí)體內(nèi)成像。在膝關(guān)節(jié)注射磷酸鹽緩沖鹽水和50μg/μl的M2-ABs后，在指定的時(shí)間進(jìn)行成像

(B)、小鼠服用M2-ABs第3天后的主要器官的體外成像

(C)、膝關(guān)節(jié)注射Cy7-NHS標(biāo)記的M2-ABs第3天后的內(nèi)臟熒光分布統(tǒng)計(jì)