近日，青島科技大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院羅細亮團隊與中科院化學(xué)所荊莉紅團隊，聯(lián)合開發(fā)了一種用于創(chuàng)傷性腦損傷診斷/手術(shù)監(jiān)測的高穩(wěn)定、近紅外發(fā)射量子點。相關(guān)研究成果已經(jīng)發(fā)表在國際權(quán)威期刊《ACS Nano》（IF=17.1、一區(qū)top期刊）上。
創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）是導(dǎo)致傷害相關(guān)死亡的主要原因。在中度或重度TBI病例中，嚴(yán)重的顱內(nèi)血腫和逐漸加重的腦腫脹可能會導(dǎo)致腦疝和迅速死亡。在這種情況下，手術(shù)干預(yù)通常是清除占位性顱內(nèi)病變的首選治療方法。然而，手術(shù)治療常伴有潛在并發(fā)癥，如腦挫傷擴大、新血腫形成或腦積水。外科醫(yī)生必須在決定進行手術(shù)前，仔細平衡這些風(fēng)險和收益，并為患者提供詳盡的咨詢。在這種情況下，全面和持續(xù)的監(jiān)測對于避免TBI后的病情惡化至關(guān)重要。例如，出血后需要使用血壓藥物和止血措施，當(dāng)藥物干預(yù)無法降低顱內(nèi)壓時，手術(shù)干預(yù)將是必需的。因此，開發(fā)一種可靠的監(jiān)測策略，對于TBI的手術(shù)管理至關(guān)重要。這包括評估外部頭部損傷是否與內(nèi)部損傷一致，早期檢測任何繼發(fā)性損傷，以及確保手術(shù)中準(zhǔn)確清除血塊等。這樣的策略應(yīng)及時建立理想的臨床干預(yù)條件，并為有效執(zhí)行減壓手術(shù)提供精確指導(dǎo)。
近年來，由于光學(xué)成像技術(shù)的無創(chuàng)性、高靈敏度和實時反饋潛力，它在可視化體內(nèi)疾病方面受到了重視。尤其是基于半導(dǎo)體量子點（QD）的熒光成像策略，因其卓越的光學(xué)特性而備受關(guān)注。之前的研究中，基于QD的熒光成像策略已被用于診斷和治療TBI。然而，臨床上仍然需要一種全面的基于QD的TBI診斷和管理方案，能夠評估患者狀況，指導(dǎo)治療決策，并有效提供術(shù)中和術(shù)后支持。
三元I-III-VI QD（如銀銦硒化物）因避免使用有毒元素（如鎘、鉛和汞），具備更好的生物相容性，已成為有力的替代選擇。此外，它們較窄的體帶隙使其光致發(fā)光可調(diào)諧至NIR光譜區(qū)域，有利于在生物組織中的穿透性。不幸的是，I-III-VI QD的光致發(fā)光量子產(chǎn)率（PLQY）遠低于其二元對應(yīng)物，這需要改進以滿足實際應(yīng)用。半導(dǎo)體殼（如硫化鋅ZnS）的外延生長已被廣泛用于提高PLQY和改善QD的穩(wěn)定性。然而，傳統(tǒng)的ZnS殼在光照下常在生物環(huán)境中逐漸降解，影響其在生物醫(yī)學(xué)成像中的使用。
在本研究中，通過鋁摻雜提高ZnS涂層的穩(wěn)定性，以確保穩(wěn)定的信號采集，直接從水相制備了具有NIR發(fā)射和可見-NIR激發(fā)的穩(wěn)健且生物相容的QD。在預(yù)制的銀銦硒化物核上，通過分別使用軟硬路易斯堿平衡作為路易斯酸的高反應(yīng)性陽離子，鋁離子被原位摻雜到ZnS殼中，從而提高了QD在光照射下或復(fù)雜生物環(huán)境中的NIR光致發(fā)光穩(wěn)定性。此外，通過用聚乙二醇（PEG）修飾QD表面，使其能夠逃避網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（RES）的快速清除，實現(xiàn)長時間的血液循環(huán)。注射后，QD可以通過血液輸送并積聚在腦部創(chuàng)傷區(qū)域，從而實現(xiàn)精確的TBI診斷。更重要的是，通過實施完善的成像手段，當(dāng)前基于QD的成像策略有望建立全面的診斷和管理工作流程，包括：（1）區(qū)分顱內(nèi)和表面出血；（2）實時監(jiān)測繼發(fā)性出血；（3）指導(dǎo)顱內(nèi)血腫的適當(dāng)清除。因此，工程化的QD可以為TBI手術(shù)干預(yù)提供實時的術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后指導(dǎo)，從而幫助優(yōu)化臨床決策。
圖1. 水相直接合成的高穩(wěn)定、近紅外發(fā)射鋁摻雜Ag-In-Se@ZnS量子點，利用近紅外熒光成像技術(shù)為創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）的手術(shù)治療提供綜合診斷和管理范式，包括但不限于顱內(nèi)出血（ICH）和淺表出血（SFH）的區(qū)分、繼發(fā)性損傷的檢測、以及血腫引流手術(shù)的術(shù)中監(jiān)控。
圖2. 基于近紅外發(fā)射、聚乙二醇修飾的鋁摻雜Ag-In-Se@ZnS量子點實現(xiàn)TBI精準(zhǔn)在體/離體可視化評估。
圖3. 基于量子點的TBI可視化策略在不同臨床場景下的應(yīng)用。
研究中，使用了廣州博鷺騰生物科技有限公司AniView多模式動物活體成像系統(tǒng)，進行了活體熒光成像和器官熒光成像（圖2）。實驗表明，經(jīng)尾靜脈注射給藥后，鋁摻雜Ag-In-Se@ZnS量子點可以迅速通過血液循環(huán)遞送至腦組織，并特異性聚集于TBI小鼠的腦部創(chuàng)傷區(qū)，實現(xiàn)腦創(chuàng)傷的活體、實時可視化檢測。在體成像結(jié)束后，將腦組織取出，離體腦組織成像和病理分析結(jié)果顯示，與正常腦組織相比，量子點能夠高度選擇性地聚集于腦損傷區(qū)，高靈敏地區(qū)分損傷區(qū)和正常組織。
本工作模擬了三種常見的臨床場景：1）顱內(nèi)和淺表出血；2）繼發(fā)性出血；3）顱內(nèi)血腫手術(shù)清除，并通過廣州博鷺騰生物科技有限公司多模式活體成像系統(tǒng)，對量子點進行實時可視化檢測（圖3）。在體成像結(jié)果表明，通過近紅外光學(xué)成像，可以顯著區(qū)分損傷是否位于顱內(nèi)，實時監(jiān)測二次出血的發(fā)生位置和范圍，并確認血腫是否被有效清除。
論文鏈接：https://doi.org/10.1021/acsnano.4c03123