近日，同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院李永勇教授課題組證明了免疫抑制代謝物腺苷的增加在光熱療法（PTT）誘導(dǎo)的免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）過程中起到負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用，會(huì)嚴(yán)重抑制抗腫瘤免疫治療的效果。在此基礎(chǔ)上，該團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種具有強(qiáng)大抗腫瘤免疫效果的納米系統(tǒng)，能夠抑制原發(fā)腫瘤和異位腫瘤的生長(zhǎng)，并減少其轉(zhuǎn)移。相關(guān)研究成果已發(fā)表在國際知名期刊《Advanced Science》（IF: 16.806）。
△ 圖1
國際知名期刊《Advanced Science》（IF: 16.806）
腫瘤免疫治療中，利用針對(duì)抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（CTLA-4）和程序化細(xì)胞死亡蛋白1（PD-1）的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICB）治療癌癥，已在多種類型的腫瘤治療中表現(xiàn)出顯著療效。但是，它們?cè)趯?shí)體瘤中效果有限。腫瘤微環(huán)境(TME)是腫瘤周圍的細(xì)胞環(huán)境。研究發(fā)現(xiàn)，在TME中存在抑制免疫細(xì)胞的物質(zhì)，其會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞逃脫免疫細(xì)胞的殺傷，影響ICB的治療癌癥效果。隨著越來越多的難治性實(shí)體瘤患者出現(xiàn)，有必要對(duì)TME內(nèi)的分子抑制機(jī)制有更深入的了解，開發(fā)更加有效的治療手段。
腺苷是TME中產(chǎn)生腫瘤免疫抑制的重要物質(zhì)之一。由ATP分解，在TME中的含量是正常組織中的17倍，通過與免疫細(xì)胞和癌細(xì)胞上的腺苷2A受體(A2AR)結(jié)合，抑制免疫細(xì)胞的功能和免疫活性，使得腫瘤細(xì)胞逃脫免疫細(xì)胞的殺傷。已發(fā)現(xiàn)阻斷腺苷-A2AR通路可增加TME中的NK細(xì)胞成熟，改善DC交叉呈遞功能，并減少Tregs和MDSCs的腫瘤聚集。
ICD是一種細(xì)胞死亡模式，通過促進(jìn)抗原呈遞細(xì)胞（APC）激活和觸發(fā)抗原特異性CD8+T細(xì)胞反應(yīng)，來增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。目前已經(jīng)開發(fā)了多種組合策略，如PTT誘導(dǎo)的ICD、光動(dòng)力療法（PDT）誘導(dǎo)的ICD和化療誘導(dǎo)的ICD。之前的研究表明，ICD效應(yīng)不足以產(chǎn)生強(qiáng)大的抗腫瘤免疫。這意味著負(fù)反饋機(jī)制存在，就像在抗腫瘤免疫治療中一樣?？紤]到ATP的顯著升高是ICD的一個(gè)基本特征，可以假設(shè)腺苷-A2AR通路在ICD中起著關(guān)鍵的免疫抑制調(diào)節(jié)作用。
基于上述背景，研究人員開展的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)PTT治療導(dǎo)致腫瘤組織中腺苷的顯著上調(diào)，這表明腺苷-A2AR途徑起著平衡作用。在此基礎(chǔ)上，研究人員開發(fā)了一種負(fù)載A2AR抑制劑SCH58261的聚多巴胺（PDA）納米顆粒（NPs）載體，以實(shí)現(xiàn)腫瘤特異性遞送和PTT增強(qiáng)的ICD免疫治療。同時(shí)，為了增加A2AR拮抗劑的腫瘤積累，研究人員設(shè)計(jì)了一種酸響應(yīng)的可拆卸PEG殼（PPDA）。當(dāng)?shù)竭_(dá)酸性腫瘤環(huán)境時(shí)，PEG殼被釋放出來，呈現(xiàn)出負(fù)載抑制劑的PDA，其模仿貽貝的粘附性并將其粘連到腫瘤組織上，實(shí)現(xiàn)在腫瘤的滯留和聚集。代謝檢查點(diǎn)A2AR的阻斷降低了腫瘤浸潤性免疫細(xì)胞中腺苷的代謝應(yīng)激，并增強(qiáng)了ICD介導(dǎo)的有效抗腫瘤免疫反應(yīng)(方案1)。該策略通過平衡腺苷的負(fù)反饋，為改善ICD免疫治療提供了新的見解。
△ 圖2
方案一：一種通過使用TME響應(yīng)性PPDAIn（載有抑制劑SCH58261的PPDA）NPs阻斷代謝檢查點(diǎn)A2AR來增強(qiáng)ICD免疫治療功效的策略。M1，M1型巨噬細(xì)胞。iDC，未成熟的樹突狀細(xì)胞。
文章中，評(píng)估標(biāo)記FITC的納米材料在活體的分布代謝和腫瘤靶向情況，使用了博鷺騰多模式動(dòng)物活體成像系統(tǒng)AniView100拍攝。
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材料尾靜脈注射后 24 小時(shí)后，主要器官和腫瘤的離體熒光圖像（H）和熒光信號(hào)的定量分析（I）。
論文鏈接https://doi.org/10.1002/advs.202104182