近日，同濟大學附屬東方醫(yī)院乳腺腫瘤科主任董春燕教授課題組聯(lián)合化學科學與工程學院石碩教授課題組開展了跨學科合作研究，證明納米制劑可以用于三陰性乳腺癌（TNBC）的聯(lián)合治療，針對TNBC的多種治療方式是一種創(chuàng)新的策略。相關研究成果已發(fā)表在國際知名期刊《Small》（IF: 13.3，JCR1區(qū)）。

圖1｜國際知名期刊《Small》（IF: 13.3，JCR1區(qū)）

傳統(tǒng)的化療具有腫瘤多藥耐藥性和非靶向毒性，不能顯著改善TNBC的預后，且TNBC極具侵襲性和轉移性，因此，迫切需要在TNBC治療中尋找具有獨特作用模式的治療藥物。

鐵下垂（Ferroptosis，又名鐵死亡）是一種新的非凋亡性細胞死亡方式，由鐵依賴的毒性過氧化脂質(Lipoid-ROS)積聚所致。由于其在殺死癌細胞方面的有效性，最近受到了廣泛的關注，但是細胞內Fe²⁺含量不足嚴重影響了其效果。研究表明，谷胱甘肽過氧化物酶4（Gpx4）也可引起鐵下垂。直接使用Gpx4抑制劑（如ML210）消耗谷胱甘肽，將使得Gpx4失活，最終引起過氧化脂質（LPO）大量生成，導致細胞鐵死亡。

博萊霉素（BLM）是一種糖肽類抗生素，與Fe²⁺等氧化還原活性金屬離子結合后具有獨特的抗癌活性，成為治療多種人類惡性腫瘤的有效抗癌藥物。然而其對正常組織的高毒性，尤其是對肺的毒性，使其在癌癥治療中的進一步臨床應用仍具有極大的挑戰(zhàn)性。

為了更好的治療TNBC，董春燕教授和石碩教授課題組跨學科合作研究，提出了多種治療方式協(xié)同治療TNBC的新策略。通過將單寧酸（TA）、BLM和Fe³⁺形成的金屬-酚類網(wǎng)絡與負載Gpx4抑制劑（ML210）的中空介孔普魯士藍（HMPB）納米管混合，制備了HMPB/ML210@TA-BLM-Fe³⁺（HMTBF）納米復合物，以促進TNBC的鐵下垂/凋亡協(xié)同治療作用。

實驗結果顯示，HMTBF可以通過增強滲透性和滯留效應（EPR）有效地靶向腫瘤區(qū)域。腫瘤細胞內化后，TA介導的Fe³⁺/Fe²⁺轉化可啟動Fenton反應，使細胞內活性氧水平急劇上調，引起LPO積累，從而導致細胞鐵死亡，同時釋放的ML210能有效抑制Gpx4激活鐵下垂途徑的活性。此外，F(xiàn)e²⁺與BLM的螯合作用導致BLM在腫瘤部位的原位毒化，進而觸發(fā)腫瘤細胞的凋亡，與鐵下垂協(xié)同治療腫瘤。這些結果表明HMTBF納米制劑可作為有效的鐵下垂和凋亡誘導劑用于TNBC的聯(lián)合治療，對TNBC的治療策略具有重要的參考意義！

圖2｜實驗方案示意圖

a)、HMTBF納米復合物的制備

b)和c)、腫瘤特異性ROS的產(chǎn)生、Gpx4抑制和BLM原位轉變?yōu)榛罨腂LM用于協(xié)同鐵下垂/凋亡TNBC治療

文章中，驗證HMTBF在4T1荷瘤小鼠的生物分布和腫瘤靶向性活體實驗成像，使用了博鷺騰AniView100多模式動物活體成像系統(tǒng)拍攝。

尾靜脈注射小鼠游離ICG及ICG-HMTBF，并在注射后不同時間段使用AniView100獲得小鼠體內、解剖器官和腫瘤的熒光圖像。結果顯示ICG-HMTBF在腫瘤部位的熒光信號在注射2h后開始出現(xiàn)，注射12h后逐漸增強并達到最大值，并在注射24h后仍保持較強的熒光信號(圖a，b)，表明ICG-HMTBF在特定的腫瘤組織中蓄積增強，滯留時間延長。相對地，游離ICG在腫瘤部位只出現(xiàn)極弱的熒光信號，并且在12h內進一步減弱，表明非特異性分布的游離ICG可迅速從體內清除。體外熒光圖像和半定量數(shù)據(jù)顯示，腫瘤部位的熒光強度約為其他器官的3.7-162.2倍(圖c，d)，說明HMTBF對腫瘤組織有明顯的富集作用。此外，HMTBF注射4h后在腫瘤內的分布為9.9%ID/g，注射12h后達最大值，為典型的EPR效應所致。同時，由于網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)的捕獲，HMTBF也分布在肝臟和脾臟。

圖3｜HMTBF的體內外分布情況

a)、ICG和ICG-HMTBF靜脈給藥后在小鼠體內的分布情況，紅色圓圈代表腫瘤

b)、腫瘤組織在不同時間點的熒光強度

c)、解剖器官和腫瘤在12h的典型熒光圖像

d)、半定量分析解剖的臟器和腫瘤組織在12h的熒光強度。

論文鏈接：https://doi.org/10.1002/smll.202103919.