近日，湘雅二醫(yī)院藥學部湖南省轉(zhuǎn)化醫(yī)學與創(chuàng)新藥物工程技術研究中心向大雄教授團隊在納米醫(yī)學領域取得系列研究成果，在國際知名期刊《Advanced Healthcare Materials》（IF=9.93，JCR1區(qū)）及《Journal of Controlled Release》（IF=9.77，JCR1區(qū)）上連續(xù)發(fā)表兩篇研究性論文。

兩篇論文第一作者及通訊作者單位均為中南大學湘雅二醫(yī)院，向大雄教授為通訊作者，團隊2018級博士研究生吳軍勇、2019級博士研究生李泳江為共同第一作者。

文章一

圖1｜國際知名期刊《Advanced Healthcare Materials》（IF=9.93，JCR1區(qū)）

三陰性乳腺癌含有致密的腫瘤基質(zhì)，是藥物滲透和細胞毒性T淋巴細胞浸潤的主要障礙，因此化療和免疫治療通常難以發(fā)揮作用。

研究發(fā)現(xiàn)中性粒細胞彈性蛋白酶能快速破壞致密的細胞外基質(zhì)，克服腫瘤基質(zhì)屏障，使藥物或免疫細胞進入腫瘤內(nèi)部發(fā)揮作用。然而游離的彈性蛋白酶缺乏靶向性，因此向大雄教授團隊開發(fā)了嵌合腫瘤細胞膜蛋白的仿生脂質(zhì)體(LMP)，并在表面結(jié)合彈性蛋白酶（NE-LMP），利用腫瘤細胞膜蛋白同源靶向及滲透與滯留效應（EPR）可以有效將NE靶向至小鼠原位乳腺癌內(nèi)部并降解腫瘤基質(zhì)。與紫杉醇及與PD-1免疫檢查點抑制劑聯(lián)合應用表現(xiàn)出顯著增強的化學-免疫協(xié)同療效，顯著延長了小鼠的生存期。同時，這一聯(lián)合應用策略還可以明顯抑制腫瘤肺轉(zhuǎn)移。

文章中，標記DiR的NE-LMP在原位乳腺荷瘤小鼠中的生物分布和腫瘤靶向作用的活體實驗成像，使用了廣州博鷺騰AniView100多模式動物活體成像系統(tǒng)拍攝。

活體結(jié)果顯示DiR標記的NE-LMP在給藥后很快到達腫瘤部位（2小時），并在8小時積累最多；體外器官結(jié)果顯示DiR標記的NE-LP也到達腫瘤部位，但熒光強度不如DiR標記的NE-LMP，證明了NE-LMP的優(yōu)越腫瘤靶向作用。

圖2｜NE-LMP的生物分布

(A)  NE-LMP和NE-LP的體內(nèi)生物分布和腫瘤靶向作用

(B)  NE-LMP和NE-LP的體外生物分布

(C)  體外組織中熒光強度的量化

目前上市用于臨床的納米載體大部分是脂質(zhì)體，向大雄教授團隊利用簡單易制備的脂質(zhì)體作為核心，表面嵌合特殊功能蛋白，這是一種“自下而上”的組裝思路，具有前沿的創(chuàng)新性和實用性。

圖3｜用于增強腫瘤化學免疫治療的膜蛋白彈性蛋白酶結(jié)合仿生脂質(zhì)體的制備示意圖

文章二

圖4｜國際知名期刊《Advanced Healthcare Materials》（IF=9.93，JCR1區(qū)）

多形性膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）是惡性程度最高的腦部腫瘤，目前缺乏有效的治療方式，常規(guī)的化療藥物難以跨越血腦屏障(BBB)發(fā)揮作用。

外泌體（Exos）是由細胞分泌，粒徑在30-150nm的納米囊泡，作為藥物載體具有多種優(yōu)勢。腦微血管內(nèi)皮細胞是BBB主要組成成分，其分泌的外泌體可以跨越BBB，用其載藥可以將藥物遞送至腦內(nèi)。

然而，Exos提取純化過程較為繁瑣，產(chǎn)量較低，作為藥物載體極大限制了應用。為了彌補這一缺陷，向大雄教授團隊采用連續(xù)擠壓細胞的方式生產(chǎn)仿生納米囊泡（BNVs），其具有與Exos相似的粒徑、外觀和蛋白表達。

本研究將Exos和BNVs進行深入比較，在腦部腫瘤的藥物遞送中進行了直接對比。結(jié)果表明，來源于腦微血管內(nèi)皮細胞的BNVs是天然Exos的合格替代品。二者的載藥能力相似，但BNVs的產(chǎn)率是Exos的500倍。攜帶阿霉素的天然Exos和BNVs在斑馬魚和體內(nèi)皮下/原位異種移植小鼠腫瘤模型中表現(xiàn)出良好的抑瘤作用。

文章中，評估和比較Exos和BNVs在小鼠腫瘤模型中腦腫瘤靶向能力的活體實驗成像，使用了廣州博鷺騰AniView100多模式動物活體成像系統(tǒng)拍攝。

尾靜脈對原位GBM小鼠注射給予DiR標記的Exos、BNVs或游離DiR，并在注射后6小時、12小時和24小時使用AniView100拍攝獲得小鼠體內(nèi)和體外器官熒光圖像。結(jié)果顯示DiR標記的Exos和BNVs在6小時達到GBM，并在24小時積累更多，而游離DiR在大腦中沒有顯示熒光信號，表明Exos和BNVs都可以突破BBB并靶向大腦中的腫瘤部位。

圖5｜Exos和BNVs的生物分布和腫瘤靶向作用

(A) Exos和BNVs在GBM小鼠中的體內(nèi)生物分布(n=3)

(B) Exos和BNVs在原位GBM小鼠中的體外生物分布(n=3)。H:心臟；S:脾；K:腎臟；B:大腦；GI:胃腸道

(C)  原位GBM小鼠中Exos和BNVs的腦分布(n=3)

鑒于自體來源的BNVs的低免疫原性、高產(chǎn)量等特性，可將其作為納米醫(yī)學中有效的Exos替代物，以克服Exos制劑研究過程中難以擴大生產(chǎn)的缺陷。

圖6｜文章圖形概要

惡性腫瘤是嚴重危害人類健康的重大疾病，近年來。發(fā)病率和死亡率逐年上升，而臨床常規(guī)的治療方式（化療、放療、免疫治療）特異性差，毒副作用較大，使用常受到限制。

精心設計的納米載體可以實現(xiàn)腫瘤的精準靶向，用以調(diào)控腫瘤的微環(huán)境或殺滅腫瘤細胞，達到減毒增效，然而常規(guī)的有機或無機納米載體屬于外源性材料，常引起機體的免疫響應，易被吞噬而失去效果。

鑒于此，向大雄教授團隊近年來著眼于仿生納米遞藥系統(tǒng)研究，設計了一系列以外泌體、囊泡、細胞膜和蛋白等內(nèi)源性材料為基礎的納米載體，實現(xiàn)了腫瘤的精準治療。

文獻鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2021.07.004

https://doi.org/10.1002/adhm.202100794