慢性髓系白血病(Chronic myeloid leukemia, CML)是一種由造血干細(xì)胞染色體t(9；22)(q34；q11)易位引起，并在分子水平上形成Bcr-Abl融合基因的骨髓增生性疾病。使用酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosine kinase inhibitors, TKIs)可以緩解疾病，但TKIs耐藥性是治療失敗或誘發(fā)急性白血病的主要問題。

根據(jù)Abl激酶結(jié)構(gòu)域點(diǎn)突變的不同，TKIs的耐藥機(jī)制主要包括Bcr-Abl依賴型和非Bcr-Abl依賴型。Bcr-Abl依賴型的耐藥性最常見，它會(huì)干擾小分子酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼（Imtatinib, IM）結(jié)合和隨后的激酶抑制。然而，超過50%的耐藥CML患者中并沒有Bcr-Abl突變。

▲ 慢性髓系白血病

蛋白激酶C(Protein kinases C, PKCs)在細(xì)胞周期調(diào)節(jié)、增殖、凋亡和造血干細(xì)胞分化等多種細(xì)胞過程中發(fā)揮作用，并和Bcr-Abl協(xié)調(diào)參與對(duì)惡性細(xì)胞轉(zhuǎn)化至關(guān)重要的幾種信號(hào)通路。

實(shí)驗(yàn)和臨床證據(jù)表明，使用PKC抑制劑可以有效地治療CML。

最近，不同的PKC亞型也被報(bào)道參與CML細(xì)胞的耐藥，但是，PKC信號(hào)在CML TKIs耐藥中的作用并不清楚。

▲ 蛋白激酶C的晶體結(jié)構(gòu)

近日，貴州醫(yī)科大學(xué)王季石教授課題組根據(jù)先前的研究結(jié)果：一種泛PKCs抑制劑星孢菌素(Stauroporine)在低濃度下可以有效地逆轉(zhuǎn)K562R細(xì)胞(沒有任何突變)的IM耐藥，因此推測Bcr-Abl非依賴型IM耐藥可能是由PKC亞型介導(dǎo)。在此基礎(chǔ)上，鑒于白血病干細(xì)胞(Leukemia stem cells)在CML TKIs耐藥中起基礎(chǔ)性作用，研究首次在Bcr-Abl非依賴型TKI耐藥的CML患者CD34+細(xì)胞中檢測到9種PKCs亞型的表達(dá)。對(duì)PKC亞型異常表達(dá)所介導(dǎo)的機(jī)制進(jìn)行深入研究時(shí)，使用博鷺騰AniView100多模式動(dòng)物活體成像系統(tǒng)拍攝的活體成像實(shí)驗(yàn)結(jié)果，從體內(nèi)進(jìn)一步證明PKC-β的過表達(dá)與腫瘤耐藥密切相關(guān)，表明靶向PKC-β過表達(dá)可能是克服CML耐藥的一種新的治療機(jī)制。

相關(guān)成果已發(fā)表在期刊《Journal of Cellular Physiology》。

▲抑制PKC-β可增強(qiáng)IM對(duì)CML細(xì)胞的體內(nèi)殺傷作用

(a) 博鷺騰AniView100拍攝的不同藥物處理的CML小鼠模型中白血病細(xì)胞的活體示蹤成像圖。LY333531: PKCβ 抑制劑。

(b) 流式細(xì)胞儀檢測各組小鼠CD33+和CD45+細(xì)胞。

(c) 直方圖顯示流式細(xì)胞儀檢測的各組小鼠CML細(xì)胞的差異。

(d) 各組小鼠的生存曲線。

(e、f) 比較各組小鼠脾臟體積和重量。

(g、h) Wright‘s染色檢測各組小鼠外周血中CML的進(jìn)展情況。統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用t檢驗(yàn)。**表示p<0.01，*表示p<0.05。

參考文獻(xiàn)

1、Ma D, et al. PKC‐β/Alox5 axis activation promotes Bcr‐Abl‐independent TKI‐resistance in chronic myeloid leukemia[J]. Journal of Cellular Physiology, 2021.

2、Zubair M S, et al. Cembranoid Diterpenes as Antitumor: Molecular Docking Study to Several Protein Receptor Targets[C]// International Conference on Computation for Science & Technology. 2015.