IMA是一種惡性程度較高的肺腺癌亞型，因初期極易被誤診為肺炎、肺結(jié)核等而耽誤治療，確診時常處于中晚期。此時手術(shù)切除可能性低，常以放化療為主要手段，毒副作用大，療效差。

近年來，分子靶向抗腫瘤藥物在肺腺癌臨床治療中取得可喜的療效，代表性藥物如EGFR抑制劑易瑞沙和泰瑞沙等。這類藥物具有特異性強、用藥量低、毒副作用小、人體耐受性好等優(yōu)點，應(yīng)用前景廣泛。

但肺腺癌可細分為原位腺癌、微浸潤腺癌、IMA、實體型腺癌等十余種分型，具有高度的組織學和遺傳學異質(zhì)性，必須進行個體化精準治療。例如，IMA無EGFR突變卻常具KRAS突變（非KRAS G12C）；對其而言，EGFR抑制劑不適用，但以KRAS突變?yōu)榘袠擞蛛y以成藥。因此，更多新的IMA分子靶點及相應(yīng)靶向藥物亟需研發(fā)。

核受體HNF4α在人正常肺組織中不表達，而在約90%IMA中出現(xiàn)異常表達，可作為IMA輔助診斷標志物。然而，HNF4α在IMA發(fā)生發(fā)展中的作用及機制尚不清楚。

本研究中，他們發(fā)現(xiàn)IMA細胞系及臨床樣本中表達的是由P2啟動子驅(qū)動的HNF4α，并通過細胞水平和小鼠模型證實HNF4α依賴于其轉(zhuǎn)錄激活活性促進IMA的生長、侵襲和遷移。

進一步研究發(fā)現(xiàn)，HNF4α轉(zhuǎn)錄激活lncRNA BC200的表達；而BC200作為HNF4α的下游分子，介導(dǎo)了HNF4α促IMA生長和轉(zhuǎn)移的作用。在IMA細胞質(zhì)中，BC200作為“橋梁”促進mRNA結(jié)合蛋白FMR1與腫瘤相關(guān)基因如EGFR和Twist等的mRNA的結(jié)合來調(diào)節(jié)這些mRNA的穩(wěn)定性，從而促進IMA的生長、侵襲和遷移。反過來，BC200還能通過介導(dǎo)HNF4α mRNA與FMR1的結(jié)合來增強其穩(wěn)定性，從而正反饋調(diào)控HNF4α的表達。

基于上述發(fā)現(xiàn)，他們還從FDA批準上市藥物庫中篩選出了HNF4α新型拮抗劑前藥霉酚酸酯（MMF），并通過體外及體內(nèi)實驗證實MMF的活性代謝物霉酚酸（MPA）能通過拮抗HNF4α來抑制BC200的表達和IMA生長及轉(zhuǎn)移，具備開發(fā)成IMA靶向藥的潛力。